明星信号通路PI3K/Akt

PI3K/Akt通路调控多种细胞功能，包括代谢、生长、增殖、存活、转录及蛋白质合成等。其通路失调见于多种人类疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经疾病等，是目前学界的研究热点。有鉴于此，PI3K和Akt相关的小分子抑制剂药物开发也备受瞩目。

摘自CST

下面我们就来梳理一下PI3K/Akt信号通路的转导途径吧。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)根据其P110亚基结构特点和底物分子不同可分为三大类，功能为重要、研究多的是第Ⅰ类 PI3K，由催化亚基 P110 和调节亚基 P85 组成。

PI3K可被生长因子、细胞因子、激素等多种细胞外信号通过整合素、受体酪氨酸激酶、细胞因子受体、B 细胞和 T 细胞受体、G 蛋白偶联受体等途径刺激激活。

PI3K激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇环上3位羟基生成3,4二磷酸磷脂酰

肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PIP2)及3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PIP3)，PIP3可通过与Akt的PH(pleckstrin homology)区结合来激活Akt。抑癌基因磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(PTEN)则通过去磷酸化PIP3抑制Akt活性。

Akt即蛋白激酶B（PKB），是一种Ser/Thr蛋白激酶。在磷脂酰肌醇依赖的蛋白激酶(phosphoinositide-dependent protein kinase，PDK)的协同作用下，PIP3可与Akt结合，导致Akt从胞浆转位到质膜，并促进Akt的Ser473和Thr308位点磷酸化。

Ser473或/和Thr308位点的磷酸化是Akt激活的必要条件，而Akt激活是其发挥广泛生物学效应的重要前提。激活的Akt可以：

   1） 作用于TSC1/TSC2复合体以及mTORC信号转导，进而调节细胞生长；

   2） 直接抑制促凋亡蛋白（如Bad）或抑制由转录因子（如FoxO）产生促凋亡信号，实现其细胞存活主要调节因子的作用；

   3） 通过磷酸化palladin和vimentin，参与细胞迁移和侵袭；

   4） 磷酸化CDK的抑制剂p21和p27，进而影响细胞增殖；

   5） 促进糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,  GSK-3)底物磷酸化；

   6） 激活AS160和PFKFB2，对调节代谢发挥重要作用；

   7） 通过磷酸化IKKα和Tpl2，调节NF-κB信号转导；

   8） 调节参与神经功能的多种蛋白，包括GABA受体、ataxin-1和huntingtin 蛋白。

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