间充质干细胞(MSCs)是一类具有自我更新、多向分化、免疫调节功能的干细胞,能够从骨髓、脂肪、 脐血等组织中分离得到。程序性死亡分子 1(PD-1)/ 程序性死亡分子 1 配体(PD-L1)信号通路在免疫反应的负 性调控和维持外周免疫耐受中发挥着重要作用。近年来,PD-1/PD-L1 信号通路在 MSCs 中的作用逐渐受到重视。
间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是 非造血基质起源的罕见细胞,位于骨髓(bone marrow, BM)和多种其他组织中,能够分化成中胚层来源的细胞, 如成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞等。这使得MSCs 在 细胞移植和再生医学的发展上具有巨大潜能。
程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1)也称 为CD279,可 在 CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤T细胞、 B 细胞和活化的单核细胞上诱导表达,PD-1 表达由T 细胞 受体(T cell receptor,TCR)或 B细胞受体信号诱导,并可 通过肿瘤坏死因子(TNF)刺激增加 [4-5]。而PD-1 的配体 之一——程序性死亡分子1 配体(PD-1 ligand,PD-L1), 表达于B 细胞、单核细胞、树突状细胞(DC)、MSCs 和培养的骨髓来源的肥大细胞,是共刺激分子B7 家族的新成 员,又名CD274、B7H1。在多数情况下,PD-1/PD-L1信号 通路作为抑制性的第二信号存在,抑制TCR 参与的淋巴细胞增殖和细胞因子干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-10、 IL-4、IL-2 等的生成。
干细胞(mouse BM MSCs,mBMMSCs)通过细胞与细胞 间接触来上调PD-L1 的表达,再通过PD-1/PD-L1 通路对 成熟辅助性T(T helper,Th)17 细胞起选择性抑制作用。
MSCs 免疫调节功能的机制已被广泛研究,但尚未完 全阐明。目前明确的是MSCs 主要通过两种途径发挥免疫 抑制功能:
(1)可溶性细胞因子的分泌,如转化生长因子(TGF)-β1、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)和一氧化氮。
(2)细胞与细胞间接触,其中负性共刺激分子如 PD-L1(B7H4 和 B7H1)发挥了重要作用。PD-1/PD-L1 通路在减弱T 细胞反应,促进T 细胞耐受和预防自身免 疫中起关键作用。本文对不同组织来源的MSCs 中 PD-1/ PD-L1 信号通路进行综述,发现不同组织来源的MSCs 中 PD-1/PD-L1 信号通路的免疫调节作用不尽相同,其差异的原因可能是由于:
▲ 细胞来源不同,有来源于脾脏或淋 巴结的细胞、PBMCs 或脐带血来源的T 细胞。
▲ 实验对象的选择不同,鼠或人源性。
▲ 活化淋巴细胞所需抗 CD3/CD28 单克隆抗体的使用剂量不同。
▲ 添加培养的介质或刺激剂如IL-2、刀豆蛋白A(concanavalin A,Con A) 和植物血凝素(phytohemagglutinin,PHA)及其在培养物中的浓度不同。
▲ 研究中检测的细胞亚群不同。以上因素都可能使试验结果产生差异。微小核糖核酸(microRNA,miRNA)对多种生物学过程都具有调控作用,且在免疫细胞的分化发育、免疫应答的调控过程中发挥着重要作用, 但目前国内外未见 miRNA 调控机制作用于 MSCs 对肝移植免疫调节中的研究报道。确定PD-L1 分子的目标miRNA,并发现参与的上游信号通路,能够更好地阐明PD-1/PD-L1 通路在MSCs 中的免疫调节机制,为临床肝移植排斥反应的防治提供新的思路和方法。
文献参考:孔伟浩, 张剑. PD-1/PD-L1信号通路在不同组织来源间充质干细胞中免疫调节作用的研究进展. Organ Transplantation.2017,8(6).
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