重组蛋白——Fc融合蛋白

什么是Fc融合蛋白？
Fc融合蛋白是一种新型的重组蛋白，是利用基因工程技术把免疫球蛋白的Fc段结合到某种具有生物学活性的功能蛋白分子上形成的，为原来的功能蛋白附加了抗体的性质。

 

Fc融合蛋白的优点

长效性
这类蛋白制成的药物在血浆内有比较长的半衰期，Fc 片段通过 CH2-CH3 与 FcRn 结合并呈 pH 依赖性：在 pH 7.4 的生理条件下，FcRn 与Fc 不结合；在细胞内涵体 pH 6.0~6.5 的酸性条件下，两者结合，从而避免融合分子在细胞内被溶酶体等快速降解。

稳定性
Fc融合蛋白可以通过 Fc 铰链区的二硫键连接形成稳定的二聚体，进一步通过对二硫键的基因工程改造和修饰，还可以使 Fc 融合蛋白聚集成六聚体复合物。Fc 区域可以独立折叠，保证伴侣分子体内外的稳定性。
简化纯化流程
以Protein A 亲和柱为例，它对于IgG的Fc段具有特异性的亲和作用，而对于其他杂蛋白没有或者只有很弱的结合，因此当重组蛋白应用基因工程技术与IgG的Fc段进行融合以后也可以被亲和柱吸附，简化了 Fc 融合蛋白的纯化步骤。

Fc融合蛋白的应用

药物领域
传统的蛋白类药物因其在血浆内半衰期短，为了达到治疗效果需要长期大剂量给药，带来严重的副作用，而Fc融合蛋白大幅度延长药物的半衰期，并且经过改造还能进一步延长，如阿斯利康的 Motavizumab-YTE 突变体的 Fc 段包含了3个突变：“YTE"，即 252、254 和 256 位的蛋氨酸、丝氨酸和苏氨酸分别被酪氨酸、T 和谷氨酸替换，Ⅰ期临床研究证实本品在健康人体内的血浆半衰期达到100d，约为 Motavizumab 原型的 2~4 倍，而清除率仅为原型的 71%~86%。
截止2019年，由FDA批准上市的Fc融合蛋白类药物主要有7种，均由重组内源性多肽或其突变体与Fc片段融合而成，大多数涉及自身免疫性疾病的治疗；在表达方式上，除了个别用大肠杆菌，其他均由哺乳动物细胞表达。

FDA批准的Fc融合蛋白类药物