小分子化合物推荐——Adrenergic Receptor

肾上腺素能受体（Adrenergic Receptor）是一类G蛋白偶联受体，是儿茶酚胺，尤其是去甲肾上腺素和肾上腺素的靶点。许多细胞拥有这些受体，儿茶酚胺与受体的结合通常会刺激交感神经系统。交感神经系统负责战斗或逃跑反应，包括扩大瞳孔、调动能量和将血流从非必需器官转移到骨骼肌。

分类
根据其对去甲肾上腺素的不同反应情况，分为肾上腺素能α受体和β受体。相对来说去甲肾上腺素对于α受体的作用较肾上腺素更为敏感，而肾上腺素对β受体的作用会更敏感一些。皮肤、肾、胃肠的血管平滑肌以α受体为主，骨骼肌、肝脏的血管平滑肌以及心脏以β受体为主，还有主要分布在肾及肠系膜血管系统和中枢神经系统某些区域的多巴胺肾上腺素能受体。
α受体有α1和α2亚型。β受体有β1、β2和β3亚型。α1分布在突触前膜和血管平滑肌上，兴奋时主要引起血管收缩，阻断剂：哌唑嗪；α2主要分布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，兴奋时对NE的分泌产生负反馈调节抑制作用，阻断剂：育亨宾。β1和β3主要分布在心肌细胞上，β1受体激动后可对心肌产生正性作用，导致心肌兴奋产生一系列反应，如：收缩加剧、心脏射血速度加快、心率上升等，阻断剂：普萘洛尔、阿替洛尔；β3受体激动后可产生负性肌力作用，可能参与了心衰的病理生理过程。β3受体通过抑制性G蛋白引起负性变力效应，也可能是通过一氧化氮途径介导。β2受体主要分布在平滑肌上，如血管平滑肌、消化管平滑肌、支气管平滑肌等，该受体激动后可引起平滑肌舒张，阻断剂：纳多洛尔。

应用
β肾上腺素能受体是典型的G蛋白偶联受体超家族成员,在中枢和外周均有分布,以前人们更多关注的是其在外周的效应,包括对心血管,心肌自律性和传导功能的影响,后来越来越多的研究发现中枢口肾上腺素能受体在去甲肾上腺素调节突触强度和神经元网络活动中具有关键作用,并参与学习,记忆等重要脑功能过程.。

 
图1.β2肾上腺素能受体调节的信号通路

（实线表示激活，虚线表示抑制。缩写：AC-腺苷酸环化酶、GRK-G-蛋白偶联受体激酶、Gs-腺苷酸环化酶的刺激性G蛋白、Gi-百日咳毒素敏感G蛋白、MAPK-丝裂原活化蛋白激酶、PI3K-磷酸肌醇3激酶、AKT-最初在AKT病毒中鉴定的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）

另外，激动剂结合刺激β1-AR并导致异三聚体Gs的偶联和激活，异三聚体Gs分解为GaS和Giβγ亚单位。这种气体同时激活腺苷酸环化酶（AC），增加细胞内cAMP水平和L型钙通道，使Ca2+进入心肌细胞。cAMP激活PKA，PKA磷酸化（P）多种底物，包括磷蛋白聚糖（PLB）、L型钙通道、肌钙蛋白I和心脏ryanodine受体（RyR），从而增加心脏收缩力和舒张力。除Gs外，β2-AR通过激动剂结合与百日咳毒素敏感的Gi偶联。激活的Gi释放Gai亚单位，该亚单位抑制AC和Giβγ，并激活磷脂酶A2（cPLA2），导致心脏收缩力降低。β1-AR诱导的cAMP通过PKA抑制β2-AR/cPLA2通路。

 
图2.β-AR介导的心肌细胞收缩性。

（星号表示活化蛋白质， 表示抑制。）

[1] Kobilka B K. Structural insights into adrenergic receptor function and pharmacology[J]. Trends in pharmacological sciences, 2011, 32(4): 213-218.
[2] Madamanchi A. β-Adrenergic receptor signaling in cardiac function and heart failure[J]. McGill Journal of Medicine: MJM, 2007, 10(2): 99.

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