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小分子化合物推荐——EGFR

更新时间:2021-12-22      点击次数:1036

EGFR介绍
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)也被称作HER1、ErbB1,是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR属于ErbB受体家族的一种,该家族包括EGFR (ErbB-1),HER2/c-neu(ErbB-2),Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)。EGFR是一种糖蛋白,属于酪氨酸激酶型受体,细胞膜贯通,分子量170KDa。
EGFR基因负责编码并制造一种称为表皮生长因子受体的受体蛋白。EGFR受体蛋白是一种跨膜蛋白,其分为三部分:蛋白的一端位于细胞外,一部分位于细胞膜,另一端则位于细胞内。这允许EGFR受体与细胞外的其他蛋白(称为配体)结合,帮助细胞接收信号并对其环境作出反应。而受体与配体的结合如同钥匙与锁,也因此它们都有特定的结合"伙伴"。当EGFR与配体结合时,它会附着于另一个位于附近的EGFR受体并形成复合物(二聚体),从而进入激活状态,并激活细胞内的信号传导途径。


参与的信号通路
EGFR受体蛋白是受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases, RTKs)家族的成员之一,它 可激活两个信号通路:参与细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK途径(MAPK/ERK通路),以及参与细胞存活的PI3K-AKT-mT0R途径。RAS-RAF-MEK-ERK途径负责控制基因转录活动和细胞循环周期,而PI3K-AKT-mT0R途径可激活抗细胞凋亡的信号。因此,EGFR受体蛋白在细胞增生及存活上有看非常重要的作用。

 
EGFR参与的信号通路
(图片来源于网络)


应用
表皮生长因子受体(EGFR)的生理功能是调节上皮组织的发育和稳态。在病理环境中,主要是在肺癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤中,EGFR是肿瘤发生的驱动因素。肿瘤中EGFR的不适当激活主要由基因组位点的扩增和点突变引起,但由于自分泌/旁分泌机制引起的转录上调或配体过度产生也有描述。此外,EGFR越来越被认为是肿瘤耐药的生物标志物,因为它的扩增或二次突变被发现是在药物压力下产生的。

 
胶质母细胞瘤、肺癌和结直肠癌中EGFR及其突变的研究。

(A)EGFR和EGF诱导受体激活的示意图。EGFR胞外区包括结构域I、II、III和IV;以下是跨膜区(TM)、细胞内膜旁结构域(iJM)、酪氨酸激酶结构域(TK)和羧基末端尾(羧基尾)。EGF与受体的结合揭示了二聚基序,并决定了传递到细胞质结构域的结构重排,从而在两个并列的催化结构域之间形成不对称二聚体。(B) 胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌中最常见的EGFR突变。在对EGFR阻滞剂耐药的肿瘤中发现的突变以红色显示。在大肠癌中,已在西妥昔单抗治疗后进展的患者中鉴定出指示的EGFR突变(Arena等人,2015年、2016年;Montagut等人,2012年;Van Emburgh等人,2016年)。


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