中国科学院上海药物研究所联合中国科学院生物物理研究所华中科技大学在Nature上发表了文章Structures of Gi-bound metabotropic glutamatereceptors mGlu2 and mGlu4，在C类GPCR结构与功能的研究领域取得了一系列重要进展。
影响因子IF:IF49.962
《NATURE》
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研究背景
代谢型谷氨酸受体（MGLU）在调节细胞兴奋性和突触传递以响应谷氨酸（中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质）方面起着关键作用。以前有人认为，在受体激活过程中，mGlu同型二聚体中只有一个受体亚单位负责与G蛋白偶联。然而，mGlus不对称信号传递的分子机制仍然未知。
C类GPCR的激活与其形成二聚体的能力直接相关。对于mGlus而言，组成性同型二聚体对于将谷氨酸诱导的信号从受体的胞外结构域（ECD）传递到其跨膜结构域（TMD）至关重要，并且需要两个ECD都被激动剂占据才能充分激活。然而，二聚体中只有一个受体亚单位负责G蛋白激活，这表明mGlus2的信号转导模式不对称。此外，先前对一些C类GPCR的荧光共振能量转移分析表明，激活后，受体TMD内仅发生小的构象变化，这与A类和B类GPCR形成对比，其中TMD经历明显的构象重排以适应G蛋白。为了揭示定义G蛋白识别和C类GPCR不对称激活的分子细节，研究人员使用单粒子冷冻电子显微镜（cryo EM）解析了mGlu2和mGlu4（分别代表第II组和第III组MGLU）与异源三聚体Gi蛋白复合物中的全活性结构。这些结构以及功能数据为C类GPCR的G蛋白结合和受体激活提供了重要的结构和机制见解。
Absin VU0364770 应用
Gi recognition pattern of mGlu2 and mGlu4, and PAM binding mode in mGlu2.
[图片来源于NATURE]
h, Gi activation of mGlu2 and mGlu4 induced by agonist and PAM using NanoBiT. Agonist potency (EC50 ratio = EC50 of mutant/EC50 of wild type) and maximal agonist response (span for IP accumulation and Emax for Gi activation) for each mutant relative to the wild-type receptor are shown according to the extent of effect. Data are from at least five independent experiments performed in technical triplicate (IP) or duplicate (NanoBiT). ND, not determined (data for which a robust concentration response curve could not be established within the concentration range tested). A detailed statistical evaluation is provided in Extended Data Tables 2, 3.
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