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常见生物标志物之神经退行性疾病——Aβ、α-synuclein、Tau

更新时间:2022-02-18      点击次数:1731
什么是神经退行性疾病?
神经退行性疾病是由神经元和(或)其髓鞘的丧失所致,随着时间的推移而恶化,出现功能障碍,年龄或影响中枢神经系统(CNS)细胞功能的基因突变都有可能是致病因素。其中阿尔兹海默病(AD)和帕金森症(PD)是广为人知的神经退行性疾病。

Tau与阿尔兹海默病
阿尔兹海默症(Alzheimer's disease)简称AD,是一种以记忆功能和认知功能进行性退化为特征的临床综合征,多发于老年期,所以大家常称之为老年痴呆。发病初期往往难以被察觉,一开始可能只是记忆减退,疾病进程也是缓慢的,除非受到疾病或精神上的刺激,病情才会明朗,患者到最后往往是严重丧失记忆力,生活难以自理,最终死于并发症。
IWG(国际工作组)于2014年,修订了新的IWG-2诊断标准——结合临床特异性表型和AD生物标志物共同诊断,该标准将AD生物标志物分为诊断标志物和进展标志物,Aβ(即β-淀粉样蛋白)和Tau就属于诊断标志物。
β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)是由β淀粉样前体蛋白水解而来的含有39~43个氨基酸的多肽,可由多种细胞分泌,在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用,人体内常见的亚型是 Aβ1-40 和 Aβ1-42,后者具有更强的毒性,且更容易聚集。Tau是与微管的形成和稳定相关的蛋白,正常成熟脑中Tau蛋白分子含2-3个磷酸基,而AD患者脑中的Tau则呈现过度磷酸化,每分子Tau蛋白可含5-9个磷酸基,使得它与微管蛋白结合的能力大大减退,导致微管系统被破坏,微管系统作为神经细胞的骨架成分,被破坏后,正常轴突转运受损,引起突触丢失神经元功能损伤。

因此,IWG-2中指示,患者脑脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升,是AD诊断的重要指标(图1)。

图1

α-synuclein
与帕金森病
帕金森病(PD)因其临床常表现为震颤、肌强直、运动迟缓等,又被称为震颤麻痹,它的病因有十多种,包括遗传因素、环境因素、老化、病毒或细菌感染等等,而α-synuclein(一种突触前末梢蛋白)主要与遗传性PD相关。
在上世纪末,科学家们发现家族性PD与α-synuclein基因的第四号外显子错义突变存在关联性;后来有多篇研究报道发现α-synuclein是多种神经变性疾病中Lewy体(路易小体)的主要成分,而Lewy体又是PD的特征性病理改变。尽管具体作用机理尚不明朗,但α-synuclein或可成为PD诊断的关键生物学标志物。

结语:
神经退行性疾病还有很多种,AD和PD只是其中常见的两种,还有很多是罕见病,如广为人知的4岁女童蓝妮妮即是神经退行性疾病伴脑铁沉积6型基因疾病,神经退行性疾病从诊断到治疗都十分困难,未来相关生物标志物的研究与开发或可为这些患者带来希望。

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