研究发现急性肾损伤的调控新机制

2023年7月17日，武汉大学郑凌、华中科技大学黄昆及陈红共同通讯在Nature Communications发表题为“A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury"的研究论文，该研究报道肾小管特异性敲除Kim1可减轻顺铂或缺血/再灌注诱导的雄性小鼠急性肾损伤。在机制上，在AKI上下调的转录因子阴阳1(YY1)与KIM1的启动子结合并抑制其表达。

近年来，肾病作为继肿瘤、心脏病之后的第 三大“杀手"，全球发病率呈逐年上升的趋势。其中急性肾损伤(AKI)具有很高的发病率和死亡率。肾损伤分子-1(KIM1)是一种新型的I型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族。由甲肝病毒受体-1(HAVcr-1)基因编码，其蛋白结构如图1所示，胞外片段由一个粘液素功能区连接一个由六个半胱氨酸组成的球蛋白样功能区构成。正常情况下，肾脏组织几乎不表达Kim-1蛋白，但是在肾脏损伤后数小时内Kim-1的表达水平即显著升高。肾损伤分子1在肾小管损伤后急剧上调，并可作为各种肾脏疾病的生物标志物。然而，KIM1在AKI进展中的确切作用和潜在机制仍不清楚。

图1

损伤诱导的KIM1与死亡受体5(DR5)的ECD结构域结合，后者通过促进其多聚化来激活DR5和下游caspase级联反应，从而诱导肾细胞凋亡并加剧AKI。合理设计的多肽阻断KIM1-DR5与相互作用表现出对AKI的肾保护作用。总之，该研究揭示了YY1-KIM1-DR5轴在AKI发生发展中的作用机制，为进一步探索其作为治疗靶点提供了新的思路。

急性肾损伤的特点是肾小球滤过率(GFR)急剧下降，导致高发病率和死亡率。每年，大约有1330万名新诊断AKI患者，导致170万人死亡。此外，从AKI中恢复患者很容易随后发展为慢性肾脏病(CKD)，并最终发展为不可逆的终末期肾病(ESRD)。

肾小管细胞凋亡是肾损伤的病理特征。动物模型和临床数据表明肾小管细胞凋亡在AKI进展中发挥着关键作用。此外，几种肾脏保护剂通过减少肾小管细胞凋亡来改善AKI。同时对两个凋亡基因Bax和Bak进行肾小管特异性敲除，可减弱肾小管凋亡并改善AKI。由死亡受体5(DR5)多聚化引发的细胞凋亡导致Fas相关死亡结构域(FADD)的募集，以诱导死亡诱导信号复合物(DISC)的形成，从而激活caspase级联。KIM1是否调节细胞凋亡，尤其是AKI中DR5介导的细胞凋亡，目前尚不清楚。

图 2

文中，研究团队也对炎症因子IL-6(abs520004)与TNFA等炎症因子进行检测 ，研究证明炎症因子与KIM1表达成正相关表达。

图 3

该研究中揭示的YY1-KIM1-DR5轴提示了AKI治疗的多个潜在干预目标。首先，鉴于上调的KIM1在AKI中的有害作用，以及YY1的上调对AKI的有益影响，该研究支持进一步研究YY1激动剂的开发。其次，制霉菌素是一种先前报道的DR5多聚化干扰剂，其确切的工作机制需要进一步研究，它抑制DR5的多聚化并防止顺铂诱导的细胞死亡。因此，可以进一步探索开发特异性有效的DR5抑制剂用于AKI治疗。最后，研究数据表明KIM1-DR5相互作用在AKI恶化中发挥着至关重要的作用。因此，通过计算机分子模拟和合理设计，研究获得了一组阻断KIM1-DR5相互作用的拮抗肽，其中肽P2显着阻断KIM1-DR5相互作用，并在体外和体内表现出肾损伤保护作用。未来阻止KIM1-DR5相互作用的努力可以采用抗体和小分子药物等其他工具。总之该研究表明肾小管特异性Kim1敲除可缓解顺铂和IR损伤的AKI，揭示YY1-KIM1-DR5轴在AKI进展中的作用，该研究还通过靶向YY1-KIM1-DR5轴为AKI治疗提供了概念验证。

[1] Yang C, Xu H, Yang D, et al. A renal YY1-KIM1-DR5 axis regulates the progression of acute kidney injury[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 4261.

本期Absin产品推荐:

好消息！Absin文献奖励重磅升级！

Absin特色产品线：

WB相关：ECL发光液、预染marker、预制胶；IHC相关：二抗试剂盒、组化笔；IP/CoIP试剂盒；激动剂/抑制剂；血清、BSA、蛋白酶K、CTB、TTX、CEE；凋亡试剂盒；呼吸爆发试剂盒；ELISA试剂盒；重组蛋白；抗体: 二抗、标签抗体、对照抗体；定制服务(抗体/多肽/蛋白/标记/检测)...