文献解析 | SMC4表达下调诱导的滞育样CRC细胞具有低增殖和化疗不敏感的特点

滞育(diapause)是动物受环境条件的诱导所产生的静止状态的一种类型。它常发生于一定的发育阶段，比较稳定，不仅表现为形态发生的停顿和生理活动的降低，而且一经开始必须渡过一定阶段或经某种生理变化后才能结束。动物通过滞育及与之相似但较不稳定的休眠现象来调节生长发育和繁殖的时间，以适应所在地区的季节性变化。2021年1月7日，加拿大的研究人员在Cell杂志发表了题为：Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy的研究论文。该研究表明，在癌细胞受到威胁时（如化疗），会进入一种缓慢分裂的“休眠状态"，这种状态跟动物的滞育现象很像，此时的癌细胞新陈代谢大大降低，并激活了细胞自噬(Autophagy)，通过分解自身蛋白或其他成分，能够在没有其他营养物质的情况下存活。

2023年8月4日，中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授团队与郑州大学医学科学院吴缅教授团队，在Cell子刊Cell Metabolism上合作发表了题为：The diapause-like colorectal cancer cells induced by SMC4 attenuation are characterized by low proliferation and chemotherapy insensitivity的研究论文，揭示了调控肿瘤细胞滞育样状态的关键因子SMC4，为非遗传性化疗耐药机制提供了新的见解，促进了对肿瘤中有氧糖酵解功能的理解，并有可能为未来的治疗策略提供参考。

Graphical abstract

结直肠癌组织的多重荧光免疫组化染色结果图(abs50013)

研究团队通过一系列探索，得出几个重要结论：

1）SMC4是结直肠癌细胞滞育样状态的负调节因子；
2）SMC4减毒诱导的滞育样癌细胞低增殖和化疗不敏感；
3）滞育样癌细胞通过促进组蛋白乳糖化增加ABC转运蛋白转录；
4）PGAM1介导的F-肌动蛋白组装减少导致DLCC丧失细胞运动能力。

研究表明，SMC4的下调不仅导致药物敏感性下降，还与高乳酸酸代谢表型产生有趣的联系，具体表现为增加五种包被相糖酵解酶中的三种的表达，这一发现为乳酸盐对化疗不敏感的影响带来了重要的见解。

[1] Rehman SK, Haynes J, Collignon E, Brown KR, Wang Y, Nixon AML, Bruce JP, Wintersinger JA, Singh Mer A, Lo EBL, Leung C, Lima-Fernandes E, Pedley NM, Soares F, McGibbon S, He HH, Pollet A, Pugh TJ, Haibe-Kains B, Morris Q, Ramalho-Santos M, Goyal S, Moffat J, O'Brien CA. Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy. Cell. 2021 Jan 7;184(1):226-242.e21. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.018. PMID: 33417860; PMCID: PMC8437243.
[2] Sun X, He L, Liu H, Thorne RF, Zeng T, Liu L, Zhang B, He M, Huang Y, Li M, Gao E, Ma M, Cheng C, Meng F, Lang C, Li H, Xiong W, Pan S, Ren D, Dang B, Yang Y, Wu M, Liu L. The diapause-like colorectal cancer cells induced by SMC4 attenuation are characterized by low proliferation and chemotherapy insensitivity. Cell Metab. 2023 Sep 5;35(9):1563-1579.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2023.07.005. Epub 2023 Aug 4. PMID: 37543034.

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