国自然热点│天然产物调控线粒体自噬在预防神经退行性疾病中的应用

神经退行性疾病（neurodegenerative diseases，NDs）是由于神经元及其髓鞘丧失所导致的一种神经元功能障碍状态，根据受影响的大脑区域不同表现出运动功能障碍、认知功能下降以及痴呆等临床症状，常见的神经退行性疾病包括朊病毒病（Prion disease）、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、amyotrophic lateral sclerosis，ALS、亨廷顿病（Huntington^,s disease，HD）、路易体痴呆症（Lewy body dementia，LBD）、额颞叶痴呆（frontotemporal lobar dementia，FTD）等多种疾病。

图1 常见神经退行性疾病及损伤脑区^[1]

线粒体是机体中一种重要的细胞器，它通过细胞中多种代谢途径进行能量供给，对于维持机体正常状态发挥重要的生理作用。线粒体自噬是通过自噬体、自噬蛋白等相关因子，以清除受损线粒体的方式来维持线粒体的功能及细胞内的稳态，是目前研究较为广泛的一种选择性自噬过程。在神经退行性疾病的发展过程中，线粒体自噬通常表现出异常状况，导致机体内受损线粒体过度累积，从而造成更严重的神经元损伤、加快神经退行性疾病的进程^[2]。

图 2  线粒体自噬过程与机制^[3]

线粒体外膜上的受体蛋白含有与自噬体中微管相关蛋白轻链3（Light chain 3，LC3）相结合的结构域，能够直接介导线粒体自噬的发生。线粒体自噬主要涉及的作用机制可分为两种（图2）：
1）通路介导的线粒体自噬；2）受体介导的线粒体自噬。

清除受损线粒体的最主要方式是 Parkin/PINK1通路介导的线粒体自噬。受体介导的线粒体自噬大多会在特定的条件下发挥他们的作用，例如FUNDC1会在缺氧的条件下与 LC3发生相互作用介导线粒体自噬；而促凋亡的NIX则是在红细胞成熟期间诱导线粒体自噬的发生。

大量研究表明，天然产物（如白藜芦醇、槲皮素、姜黄素、黄芩素 、红景天苷、鼠尾草酸等）具有调控线粒体自噬改善神经退行性疾病的能力，且呈现出安全低毒、经济高效等优势。Wang^[4]等研究表明，白藜芦醇可减轻Aβ 1-42诱导的细胞死亡，显著增强吞噬作用，包括增加酸性囊泡细胞器数目、LC3-II/LC3-I比值、Parkin 和Beclin-1蛋白的表达以及LC3和TOMM20在Aβ 1-42处理的PC12细胞中的共定位（图3），可能以通过自噬-溶酶体途径加快清除机体内多余的受损线粒体，缓解Aβ 引起的氧化损伤与线粒体功能障碍。Han^[5]等研究结果显示，槲皮素通过上调线粒体自噬通路蛋白Parkin/PINK1 的表达，恢复脂多糖诱导小鼠BV2细胞和原代小胶质细胞中线粒体自噬水平，减少P62与TOMM20之间的共定位，抑制炎症因子IL-1β、IL-6和Tnf-α的表达与NLRP3炎性体的激活，减弱小胶质细胞的增殖与吞噬活性。张盼^[6]研究发现，低浓度 的姜黄素能够缓解5-氟尿嘧啶和奥沙利铂引起的小鼠认知障碍，其通过上调PARL蛋白，提高PINK1与 Parkin蛋白的表达诱导线粒体自噬的发生，缓解化疗药物引起的神经损伤。但是由于其研究缺少相关蛋白表达的检测数据，因此无法对姜黄素影响线粒体自噬的水平给出具体结论。

图3 白藜芦醇促进Aβ 1-42诱导的PC12细胞中线粒体自噬的发生

虽然目前科研人员发现了多种天然产物可以调控线粒体自噬预防神经退行性疾病，但是仍有较多问题需要深入探究，比如部分研究仅处于体外实验阶段，缺少体内实验和临床应用相应的研究数据。因此，探寻线粒体自噬在神经退行性疾病中的作用方式，开发具有调控缓解作用的食源性天然产物药物很有必要。

[1] Bertram L, Tanzi R E.The genetic epidemiology of neurodegenerative disease[J]. Journal of Clinical Investigation, 2005, 115(6):1449-1457.
[2] Goldsmith J , Information V F A , Holzbaur E L F,et al. Proteomic profiling shows mitochondrial nucleoids are autophagy cargo in neurons: implications for neuron maintenance and neurodegenerative disease[J]. Autophagy, 2022,18(8).
[3] 曹雨欣, 张彦青, 戚务勤等. 食源性天然产物调控线粒体自噬预防神经退行性疾病的研究进展[J].食品科学,2023.
[4] WANG H, JIANG T, LI W, et al. Resveratrol attenuates oxidative damage through activating mitophagy in an in vitro model of Alzheimer’s disease[J]. Toxicology Letters,2018,282:100-108.
[5] HAN X, XU T, FANG Q, et al. Quercetin hinders microglial activation to alleviate neurotoxicity via the interplay between NLRP3 inflammasome and mitophagy[J]. Redox Biology, 2021, 44(7230):102010.
[6] 张盼. 姜黄素改善化疗药物引起的认知损伤及其线粒体机制研究[D].华东师范大学, 2018.

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