新发现！“神药”雷帕霉素或能抗衰老和延长寿命

雷帕霉素简介

雷帕霉素（Rapamycin，RAPA，RPM），又名Sirolimus，属大环内酯类抗生素，是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。雷帕霉素的分子式为C51H79NO13，CAS:53123-88-9;分子量:914.18，为白色固体结晶，熔点为183-185℃，亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，极微溶于水。
 

起初雷帕霉素被研究作为低毒性的抗真菌药物，1977年发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，1989年开始把RAPA作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用，1999年作为器官移植抗排斥药物上市，2010年3月，美国德克萨斯州大学的一项研究显示，雷帕霉素可用于治疗阿尔茨海默症。2010年RAPA的I、II期临床试验已结束。从动物实验及临床应用的效果看，雷帕霉素是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。近年来，随着对雷帕霉素研究的不断深入，科学家们发现雷帕霉素及其衍生物具有抗肿瘤、抗真菌、免疫抑制和抗衰老等多种生物学功能。其中，抗衰老作用尤为受到关注。

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雷帕霉素的生物学活性及药物作用

Rapamycin（又称为Sirolimus和AY-22989），抗真菌和免疫抑制剂。是一种mTOR蛋白特异性抑制剂，与细胞内受体FKBP-12结合形成复合物后直接作用于mTOR中的FRB（FKBP-12-rapamycin binding）结构域从而抑制蛋白活性。

Rapamycin作用机制不同于FK506和其他免疫抑制剂，以非凋亡的方式阻断活化T细胞增殖治疗器官或骨髓移植中发生的排斥反应，比传统治疗方法副作用更少。Rapamycin选择性抑制IL-2诱导的p70 S6激酶磷酸化与功能活化，也可以促使4E-BP1/PHAS1去磷酸，从而加强与eIF4E的结合并使之失活。 

雷帕霉素能降低细胞周期依赖性激酶（cdk）和细胞周期蛋白（cyclin）复合物激酶的活性。通过与相应免疫嗜素RMBP结合抑制细胞周期G0期和G1期，阻断G1进入S期而发挥作用，其效应为：
     ①抑制T和B细胞增殖；

     ②抑制IL-1、IL-2、IL-6和IFN-γ诱导的淋巴细胞增殖；

     ③抑制IgG和供者特异性抗体(细胞毒抗体)产生；

     ④抑制单核细胞增殖。可用于抗移植排斥反应和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫病。

RAPA不局限于对免疫系统的细胞产生作用，它亦能抑制平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等的增殖。

1、癌症治疗靶向药物

近几年的研究发现，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作为细胞内激酶，其传导通路的异常可诱发多种疾病。雷帕霉素作为mTOR的靶向抑制剂，能够治疗与该通路密切相关的肿瘤包括肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌和胃癌等。尤其是对LAM（淋巴管肌瘤病）和TSC（结节性硬化症）这两种罕见病的治疗方面效果更为明显，LAM和TSC在某种程度上也可以被认为是肿瘤性疾病。雷帕霉素是一种安全有效的新型免疫移植剂。

2、能否实现人类抗衰老“长寿梦”？

2009年美国杰克逊实验室的David E. Harrison领导的科学家小组在题为Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice的研究中发现，从小鼠存活600天后开始喂食雷帕霉素，其能够延长雄性（9%）和雌性小鼠（14%）的寿命。这是研究人员证明此类药物能够延长哺乳动物的寿命。

随后的研究发现，雷帕霉素对中年小鼠有同样的功效。随着剂量的增加，雷帕霉素可将小鼠寿命延长高达30%。此外，雷帕霉素似乎还能够减缓小鼠年龄相关疾病的发生，如癌症、阿尔茨海默氏症。
 

2010年3月，据国外媒体报道，科学家发现雷帕霉素的另一种用途：可用于治疗阿尔茨海默症（老年性痴呆）。美国德克萨斯州大学健康科学中心生理部门副教授塞尔瓦托•奥多博士带领的研究小组发现雷帕霉素还可以降低实验老鼠体大脑组织的损害，这种损害状况与人类阿尔茨海默症患者大脑损伤十分相近

2014年发表在Science Translational Medicine杂志上，在题为“mTOR inhibition improves immune function in the elderly”的研究中，来自制药*诺华的科学家带领的研究小组发现，雷帕霉素的衍生物（RAD001）能够能使老年人对流感疫苗的免疫反应提高20%。这一研究也表明，雷帕霉素可能会延长人类的寿命。
 

2016年5月，据Fusion报道，华盛顿大学的生物学家 Matt Kaeberlein和他的同事 Daniel Promislow利用雷帕霉素在狗身上进行的抗衰老临床试验取得了喜人的结果。同年Matt Kaeberlein教授带领的研究小组发现小鼠在中年时期接受短暂剂量的雷帕霉素足以延长寿命。
 

2017年，一项刊登在杂志Aging Cell上的研究报告中（Rapamycin inhibits the secretory phenotype of senescent cells by a Nrf2-independent mechanism），研究者发现，雷帕霉素还能够直接影响SASP（损伤化合物的分泌能够创造一种毒性环境，这种毒性环境称之为衰老相关的分泌表型（senescence associated secretory phenotype）的水平，而这独立于Nrf2通路，在这种特殊方式下或许还能够对神经元及其它类型的细胞产生影响。研究者发现，接受雷帕霉素的实验室小鼠会表现地较为健康，而且随着年龄增长其活动性减少较为缓慢，同时雷帕霉素还能够增强小鼠的认知力、心血管健康，而且小鼠也不易患癌，寿命也会延长。研究者Viviana Perez教授表示，雷帕霉素的这种新的作用机制或许能为我们提供一种治疗神经性疾病的新型治疗方法

由于雷帕霉素具有一定的副作用，因此目前其在人类机体中进行研究受到了一定限制，其会增加机体对胰岛素的耐受性，而这无疑会增加个体患糖尿病的风险，目前研究人员正在寻找雷帕霉素的类似物，这种类似物会产生和雷帕霉素相类似的生物学效应，同时并不会引发未知的副作用。

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