重组蛋白——热门免疫检查点

什么是Fc Chimera？什么是His Tag？

Fc即fragment crystallizablc，是免疫球蛋白的重链片段，能从溶液中结晶出来，呈明显的均一性，故被称为结晶片段；Chimera是嵌合体的意思。因此带有这个后缀的重组蛋白，意思是将某种具有生物活性的功能蛋白分子（如PD-1）与免疫球蛋白（IgG、IgA 等）的 Fc片段融合而产生的新型重组蛋白。

His-tag即His 标签又称多组氨酸标签，由6到10个连续的组氨酸残基组成，是当前的标签蛋白，可插入在目的蛋白的C末端或N末端。当某一个标签的使用，一是能构成表位利于检测；二是构成*的结构特征（结合配体）利于纯化。

PD-1/PD-L1

PD-1（程序性死亡受体1），也称为CD279（分化簇279），是一种重要的免疫抑制分子。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。

PD-L1（细胞程序性死亡-配体1）也称为表面抗原分化簇274（cluster of differentiation 274，CD274）或 B7同源体（B7 homolog 1，B7-H1），是人类体内的一种蛋白质，由CD274基因编码，能够与PD-1结合，抑制T细胞增殖以及细胞因子分泌，负调控淋巴细胞的激活。PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。

SIRP-α/CD47

Sirp-α即信号调节蛋白α(signal regulatory protein α)，也称为Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate-1 (SHPS-1)，在髓系造血细胞（e.g. 巨噬细胞、树突状细胞）和神经细胞表面均有表达；其配体是CD47，也称整合素相关蛋白(integrin-associated protein，IAP)，广泛表达于几乎所有正常细胞的表面。Sirp-α主要表达在巨噬细胞表面，与其他细胞上的CD47结合后，可向巨噬细胞传递抑制性信号，抑制巨噬细胞对靶细胞的吞噬作用。因此，这条通路可用来识别己细胞（self）与非己细胞（non-self）。一些肿瘤细胞利用这个机制，高表达CD47来向巨噬细胞发出“别吃我"信号，来进行免疫逃逸。

B7-H3/CD276

B7-H3（CD276）是B7家族的一员，同时也是一个在细胞表面表达的重要免疫检查点分子。它在免疫系统中具有双重作用。首先，B7-H3作为共刺激因子，对T细胞具有共刺激作用，诱导细胞免疫。其次，B7-H3也具有共抑制作用，使肿瘤逃避免疫反应和抑制NK细胞介导的细胞裂解。

B7-H3在正常组织中很少表达，而在大多数恶性肿瘤（如黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌等）中异常表达，且与许多肿瘤的不良预后相关。目前，还没有B7-H3靶向疗法被批准用于治疗任何癌症。B7-H3的确切功能和受体尚未阐明，但以此为靶点的抗体药物、抗体偶联物（ADC）、CAR-T细胞治疗领域近年来发展迅速。

TIGIT

TIGIT（T cell Ig and ITIM domain, 也称为WUCAM，Vstm3，VSIG9）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员。它由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域，1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的细胞内结构域组成。

TIGIT在淋巴细胞中表达，特别是在效应和调节性CD4+ T细胞，滤泡辅助CD4+ T细胞，效应CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞中高表达。它的配体有CD155（高亲和力）、CD112、CD113。

TIGIT可以在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞。

STEP1. TIGIT可以通过阻止肿瘤细胞的初始死亡和释放肿瘤抗原来抑制NK细胞效应；
STEP2. TIGIT抑制树突细胞协同刺激能力，导致癌抗原呈递减少和抗炎细胞因子如IL-10增加, TIGIT还可以诱导其他细胞如肿瘤细胞的PVR信号传导；
STEP3. TIGIT+ Tregs或PVR刺激的髓样细胞可以抑制CD8+ T细胞效应或偏斜CD4+ T细胞的极化;
STEP4. TIGIT可以直接抑制CD8+ T细胞效应，或者TIGIT+ Treg可以抑制CD8+ T细胞，防止癌细胞的清除。

NT-proBNP

NT-proBNP是由心室分泌，通过心肌细胞拉伸进入血液循环，它是一种含76个氨基酸的直链多肽，不具有生物学活性，半衰期长，体外稳定，血液中浓度高。NT-proBNP能够参与钠调节、维持血压动态、平衡组织、利尿，促进尿钠排泄、扩张血管等。临床上主要用于心衰、急性呼吸困难的鉴别和心衰、急性冠脉综合征的预后评估等。

热门免疫检查点重组蛋白：