三氟甲基分子砌块助力新药研发

分子砌块是指一类用于合成具有特定活性的复杂化合物的基本单元。在化学领域，砌块或分子砌块是具有活性官能团的虚拟分子片段或真实分子。砌块可用于特性分子结构“自下而上"的组装。在新药研发最开始的阶段，研究人员使用并组合不同的分子砌块对化合物进行筛选和评估，从而找到一个各个方面都符合要求的化合物作为临床候选物。分子砌块是整个小分子药物的最上游，是化学药物研发的起点，同时也伴随药物研发的全流程。新药研发前期药企或研究机构需要种类丰富、结构新颖的分子砌块来合成并筛选临床候选物，随后在分子或细胞水平加以验证，其需求量在毫克或克级。分子砌块的分类见表1。

表1 常见分子砌块分类

含三氟甲基（CF₃）砌块的化合物是生物医药领域的研究热点^［1］。在化合物中引入氟原子可以改变生物活性，其主要作用可以概括为四个方面^［2］： ①氟的引入可以改变化合物的酸碱性。②氟取代基团能够增加药物分子与蛋白酶的亲和力。③氟原子具有保护分子生物活性位点的作用，能够阻断或减缓物质代谢。④引入氟原子可以改变化合物的亲水亲油性。今天Absin向大家分享三氟甲基砌块作为新药合成的有机砌块在医药研发领域的应用。

1,1,1 -三氟丙酮是制备三氟甲基砌块比较简单的小分子化合物，是重要的有机合成中间体，其合成路线^[3]见式（1）。

（1）

因其具有ɑ-H和羰基，可与化合物发生多种有机反应可直接用于制备各种药物治疗疾病，包括循环和呼吸系统疾病类药物^[4-5]、抗肿瘤类药物^[6]、抗炎类药物^[7]、抗精神疾病类药物^[8]、抗病毒类药物^[9]、抗菌类药物^[10]等。例如Darren等^[5]报道了一种囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）通道增强剂Icenticaftor，目前主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病，其合成路线见式（2）。此外，据文献报道，1,1,1-三氟丙酮也可通过制备其它三氟甲基砌块见式（3）间接合成许多具有潜在生理和药理活性的较复杂三氟甲基化合物^[11-12]。

在三氟甲基砌块中，3-溴-1,1,1-三氟丙酮和1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮由于溴和丙酮基的存在，使其具有较好的反应活性，可以用于合成含氟杂环药物^[13]。例如Amgen公司的Zeng等^[14]研究发现了一类含氟异喹啉噻唑衍生物（如4c）的化合物，该类药物可以治疗由蛋白激酶B（PKB）异常引起的细胞生长疾病（如炎症、糖尿病、癌症等），其合成路线见式（4）。

（4）

IRM公司的Molteni 等

^[15]研发了一类主要结构为苯基嘧啶2-胺衍生物（如5e）的蛋白激酶抑制剂。 该类化合物能够抑制干细胞因子受体激酶（c-kit）和血小板衍生生长因子受体激酶（PDGFR）的活性，从而治疗和预防由c-kit 和 PDGFR介导的疾病（如过敏性疾病、心血管病、肿瘤性病症、代谢综合征以及癌症等）。以1,1-二溴-3,3,3 -三氟丙酮为原料合成蛋白激酶抑制剂5e的路线见式（5）。

杨森制药的Bartolome-Nebreda等^[16-17]报道了一类以1-氯-3,3,3-三氟丙酮为原料制备的咪唑并[1,2-a]衍生物，其合成路线见式（6）。

他们研究表明这类化合物具有高度选择性，不仅能够选择性抑制磷酸二酯酶PDE 10A，而且能选择性渗入大脑。PDE10能够水解环磷酸腺苷（cAMP）和环鸟苷单磷酸（cGMP），而这两类信使调节着多种生理过程，包括细胞分裂、离子通道、学习等。由于PDE10在脑组织中高表达，其功能与调节学习和记忆功能相关，因此，该类PDE 10A 抑制剂未来可能对治疗精神分裂症有作用。

三氟甲基砌块在新药研发领域有着广泛的应用，对其进行深入的探索，研究出可进行规模化生产的合成新工艺，制备更多具有生理活性和药理作用的含氟化合物，将会给企业带来较高的经济效益。

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