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新冠药品纳医保,技术路线知多少?

更新时间:2023-01-29      点击次数:1032

2019年底爆发的SARS-CoV-2,随着疫情的放开,感染人数激增,尤其是老年患者,新冠口服药的需求愈发旺盛。根据媒体报道,2023年1月8日,新冠治疗药品阿兹夫定片、清肺排毒颗粒经过谈判纳入国家医保目录,而辉瑞的Paxlovid因报价高谈判失败。为保障新冠用药,国家医保局医药服务管理司的副司长黄心宇在1月11日的新闻发布会上表示,按现行的新冠药品报销政策,Paxlovid仍可临时报销至2023年3月31日。

当前,全球新冠口服药的研发分为两大技术阵营:以辉瑞Paxlovid为代表的3CL蛋白酶抑制剂路线和以莫那比拉韦(Molnupiravir)为代表的RdRp抑制剂路线。

3CL蛋白酶(3C-like protease, 3CLpro ),负责水解病毒多聚蛋白C端的大部分位点[1,2],也被称为主蛋白酶(main protease, Mpro )。3CLpro对多聚蛋白的成熟起主要作用,是病毒复制繁殖的关键酶。它们在冠状病毒中高度保守,是抗冠状病毒疾病的重要药物设计靶点[3],其晶体结构如图1。3CL蛋白酶抑制剂的作用机制是能够让Mpro无法处理多蛋白前体,从而抑制SARS-CoV-2在人体内的增殖。



图1 SARS-CoV-2的Mpro同型二聚体(PDB: 6Y2E)的x射线晶体结构[2]

一项对已批准药物和临床候选药物库的高通量筛选显示,有六种小分子,Ebselen、Disulfiram、Carmofur、Tideglusib、Shikonin和PX-12,可作为SARS-CoV-2 Mpro的抑制剂(图2)。



图2 SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro抑制剂[2]

RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp, 也称为nsp12)是冠状病毒复制/转录机制的核心成分,其结构如图3。该结构也能够为靶向设计药物提供重要的结构基础,有助于新冠药物的研究。由于RdRp的活性位点高度保守,在不同的正链RNA病毒(如冠状病毒)和HCV中结构相似,这一特征使得针对SARS-CoV-2可以进行“老药新用"



图3 SARS-CoV-2病毒nsp12的结构域组成和nsp12-nsp7-nsp8复合体结构[4]

Molnupiravir是一种核糖核苷类似物的前药,作为一种诱变剂,作用机制是诱导病毒RNA聚合酶和自己结合,进行错误复制,最终合成没有感染性的假病毒(图4)。



图4 Molnupiravir分子结构及诱导RNA突变的两步模型[5]

参考文献


[1] Brian D A, Baric R S. Coronavirus genome structure and replication[J]. Current topics in microbiology and immunology, 2005:287.

[2] Ullrich S, Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 30(17):127377.

[3] Anand, Kanchan, Ziebuhr, et al. Coronavirus Main Proteinase (3CL[suppro]) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs.[J]. Science, 2003.

[4] Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 virus[J]. Science, 368.

[5] Kabinger F, Stiller C, J Schmitzová, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis[J]. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(9).

 

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蛋白酶抑制剂


货号

产品名称

产品描述

abs816909

Ebselen

Ebselen(SPI-1005,PZ-51,CCG-39161)具有抗炎、抗氧化和细胞保护活性。Ebselen能够防止活性氧(ROS)诱导的细胞损伤。该药物抑制多种酶的活性。此外,该药可能具有神经保护作用。

abs816281

Disulfiram

Disulfiram (Tetraethylthiuram disulfide, TETD) 是特异性的乙醛脱氢酶Ⅰ型 (ALDH1) 抑制剂,对酒精具有急性敏感性。Disulfiram可引发细胞凋亡。

abs810147

Tideglusib

Tideglusib(NP-031112)是不可逆的非ATP竞争性GSK-3β抑制剂,IC50为60 nM。

abs813416

Carmofur

Carmofur是一种强酸神经酰胺酶抑制剂(IC 50 = 29 nM)。抗代谢药。胞嘧啶嘧啶类似物衍生物的氟尿嘧啶(Asc 2387)。在体内显示抗肿瘤作用。

abs814608

Shikonin

Shikonin(C.I. 75535,Isoarnebin 4)已被证明具有抗炎和抗肿瘤特性,Shikonin在HIV研究中可以下调巨噬细胞中主要HIV-1共受体CKR-5 (CCR5)的蛋白和mRNA表达,是PKM2的抑制剂。

abs817469

PX-12

PX-12(IV-2)是一种不可逆的硫氧还蛋白-1(Trx-1)抑制剂,目前作为一种抗肿瘤药物在临床开发中。

abs813536

Camostat Mesilate

Camostat(FOY305,FOY-S980)是一种胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂,可抑制气道上皮钠通道(ENaC)功能,IC50为50 nM。

abs819872

Nirmatrelvir

Nirmatrelvir (PF-07321332)是一种口服有效的SARS-CoV 3CLPro抑制剂,针对SARS-CoV-2病毒,可用于SARS-CoV-2研究。

abs814871

Darunavir

Darunavir (TMC114) 是一种有效的二代 HIV 蛋白酶抑制剂,对突变型和野生型病毒有类似的抗病毒活性。对实验室 HIV-1 毒株和临床分离株 (IC50 = 0.003,IC90 = 0.009 μM) 有效。细胞毒性小。

abs813245

Danoprevir

Danoprevir (ITMN-191,RG7227)是一种肽类抑制剂,作用于丙型肝炎病毒(HCV)的NS3/4A蛋白酶,IC50为0.2-3.5 nM,抑制HCV 1A/1B/4/5/6基因型比抑制2B/3A基因型效果高10倍左右。

abs816400

Darunavir Ethanolate

Darunavir Etholate (TMC-114)是一种人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂。

abs817775

Moexipril hydrochloride

Moexipril hydrochloride(RS-10085)是一种有效的非巯基血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,用于治疗高血压和充血性心脏衰竭。

abs814423

Mitoxantrone dihydrochloride

Mitoxantrone dihydrochloride 是一种有效的拓扑异构酶II (topoisomerase II) 抑制剂。也可抑制蛋白激酶 C (PKC),还可诱导细胞凋亡,具有抗肿瘤活性。

abs816444

Nelfinavir Mesylate

Nelfinavir Mesylate (AG 1343 Mesylate)是一种有效的HIV-1蛋白酶抑制剂(Ki=2 nM)和(HIV-1 ED50 = 14 nM),是一种广谱的抗癌剂。

abs813377

Ritonavir

Ritonavir(A 84538,ABT 538,Abbott 84538,NSC 693184,RTV)是一种HIV蛋白酶抑制剂,用于治疗HIV感染和AIDS。

abs813230

Telaprevir

Telaprevir (VX-950)是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制剂,IC50为0.354 μM。

abs812033

Leupeptin Hemisulfate

Leupeptin 半硫酸盐是一种可逆的, 竞争性丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制剂, 可抑制组织蛋白酶B, H, L和S, 钙蛋白酶, 和胰蛋白酶, Leupeptin半硫酸盐是一种有效的抗氧化和抗炎剂。

abs817863

MG-101

MG-101是一种有效的半胱氨酸蛋白酶抑制剂, 作用于钙蛋白酶I,钙蛋白酶II,组织蛋白酶B和组织蛋白酶L,Ki值分别为190 nM,220 nM,150 nM,500pM。


RdRp抑制剂


货号

产品名称

产品描述

abs810479

Favipiravir

Favipiravir(T-705)是一种有效的选择性RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)抑制剂,用于治疗流感病毒感染。

abs817938

Lamivudine

Lamivudine是一种有效的核苷类似物逆转录酶抑制剂,IC50为2.7 mM

abs819622

EIDD-2801

EIDD-2801(Molnupiravir)是一种核糖核苷类似物EIDD-1931的前药。EIDD-2801对流感病毒和多种冠状病毒(如SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV)具有广谱抗病毒活性,具有治疗SARS-CoV-2以及季节性和大流行性流感的潜力。

abs821242

Remdesivir

Remdesivir(GS-5734)是一种RdRp抑制剂和广谱抗病毒核苷酸前药。表现出对多种RNA病毒的体外活性。对HAE细胞中的SARS-CoV和MERS-CoV的EC50为74 nM。

abs817981

Tenofovir

Tenofovir(GS 1278)能阻断HIV-1和HBV的逆转录酶,对HIV-1和HIV-2的IC50分别为0.5-2.2 uM和1.6-4.9 uM。

abs816248

Ribavirin

Ribavirin(ICN-1229)是一种无干扰素的广谱抗病毒核苷。活性代谢物干扰病毒复制。对多种病毒显示抗病毒活性,包括丙型肝炎,流感和小儿麻痹症。

abs818953

BCX4430 freebase

Galidesivir(BCX 4430)是一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂;在多种病毒中显示出广谱活性和良好的初步临床前安全性。

 


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