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2019年底爆发的SARS-CoV-2，随着疫情的放开，感染人数激增，尤其是老年患者，新冠口服药的需求愈发旺盛。根据媒体报道，2023年1月8日，新冠治疗药品阿兹夫定片、清肺排毒颗粒经过谈判纳入国家医保目录，而辉瑞的Paxlovid因报价高谈判失败。为保障新冠用药，国家医保局医药服务管理司的副司长黄心宇在1月11日的新闻发布会上表示，按现行的新冠药品报销政策，Paxlovid仍可临时报销至2023年3月31日。
当前，全球新冠口服药的研发分为两大技术阵营：以辉瑞Paxlovid为代表的3CL蛋白酶抑制剂路线和以莫那比拉韦(Molnupiravir)为代表的RdRp抑制剂路线。
3CL蛋白酶(3C-like protease, 3CLpro )，负责水解病毒多聚蛋白C端的大部分位点[1,2]，也被称为主蛋白酶(main protease, Mpro )。3CLpro对多聚蛋白的成熟起主要作用，是病毒复制繁殖的关键酶。它们在冠状病毒中高度保守，是抗冠状病毒疾病的重要药物设计靶点[3]，其晶体结构如图1。3CL蛋白酶抑制剂的作用机制是能够让Mpro无法处理多蛋白前体，从而抑制SARS-CoV-2在人体内的增殖。
图1 SARS-CoV-2的Mpro同型二聚体(PDB: 6Y2E)的x射线晶体结构[2]
一项对已批准药物和临床候选药物库的高通量筛选显示，有六种小分子，Ebselen、Disulfiram、Carmofur、Tideglusib、Shikonin和PX-12，可作为SARS-CoV-2 Mpro的抑制剂（图2）。
图2 SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro抑制剂[2]
RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp, 也称为nsp12)是冠状病毒复制/转录机制的核心成分，其结构如图3。该结构也能够为靶向设计药物提供重要的结构基础，有助于新冠药物的研究。由于RdRp的活性位点高度保守，在不同的正链RNA病毒(如冠状病毒)和HCV中结构相似，这一特征使得针对SARS-CoV-2可以进行“老药新用"。
图3 SARS-CoV-2病毒nsp12的结构域组成和nsp12-nsp7-nsp8复合体结构[4]
Molnupiravir是一种核糖核苷类似物的前药，作为一种诱变剂，其作用机制是诱导病毒RNA聚合酶和自己结合，进行错误复制，最终合成没有感染性的假病毒（图4）。
图4 Molnupiravir分子结构及诱导RNA突变的两步模型[5]
参考文献
[1] Brian D A, Baric R S. Coronavirus genome structure and replication[J]. Current topics in microbiology and immunology, 2005:287.
[2] Ullrich S, Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 30(17):127377.
[3] Anand, Kanchan, Ziebuhr, et al. Coronavirus Main Proteinase (3CL[suppro]) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs.[J]. Science, 2003.
[4] Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 virus[J]. Science, 368.
[5] Kabinger F, Stiller C, J Schmitzová, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis[J]. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(9).
AG8亚国服务提供多种小分子抑制剂产品，助力新冠药品的研发。本期小爱推荐蛋白酶抑制剂和RdRp抑制剂产品。
蛋白酶抑制剂
货号 | 产品名称 | 产品描述 |
abs816909 | Ebselen | Ebselen(SPI-1005,PZ-51,CCG-39161)具有抗炎、抗氧化和细胞保护活性。Ebselen能够防止活性氧(ROS)诱导的细胞损伤。该药物抑制多种酶的活性。此外，该药可能具有神经保护作用。 |
abs816281 | Disulfiram | Disulfiram (Tetraethylthiuram disulfide, TETD) 是特异性的乙醛脱氢酶Ⅰ型 (ALDH1) 抑制剂，对酒精具有急性敏感性。Disulfiram可引发细胞凋亡。 |
abs810147 | Tideglusib | Tideglusib(NP-031112)是不可逆的非ATP竞争性GSK-3β抑制剂，IC50为60 nM。 |
abs813416 | Carmofur | Carmofur是一种强酸神经酰胺酶抑制剂（IC 50 = 29 nM）。抗代谢药。胞嘧啶嘧啶类似物衍生物的氟尿嘧啶（Asc 2387）。在体内显示抗肿瘤作用。 |
abs814608 | Shikonin | Shikonin(C.I. 75535,Isoarnebin 4)已被证明具有抗炎和抗肿瘤特性，Shikonin在HIV研究中可以下调巨噬细胞中主要HIV-1共受体CKR-5 (CCR5)的蛋白和mRNA表达，是PKM2的抑制剂。 |
abs817469 | PX-12 | PX-12(IV-2)是一种不可逆的硫氧还蛋白-1(Trx-1)抑制剂，目前作为一种抗肿瘤药物在临床开发中。 |
abs813536 | Camostat Mesilate | Camostat(FOY305,FOY-S980)是一种胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂，可抑制气道上皮钠通道(ENaC)功能，IC50为50 nM。 |
abs819872 | Nirmatrelvir | Nirmatrelvir (PF-07321332)是一种口服有效的SARS-CoV 3CLPro抑制剂，针对SARS-CoV-2病毒，可用于SARS-CoV-2研究。 |
abs814871 | Darunavir | Darunavir (TMC114) 是一种有效的二代 HIV 蛋白酶抑制剂，对突变型和野生型病毒有类似的抗病毒活性。对实验室 HIV-1 毒株和临床分离株 (IC50 = 0.003,IC90 = 0.009 μM) 有效。细胞毒性小。 |
abs813245 | Danoprevir | Danoprevir (ITMN-191,RG7227)是一种肽类抑制剂，作用于丙型肝炎病毒(HCV)的NS3/4A蛋白酶，IC50为0.2-3.5 nM，抑制HCV 1A/1B/4/5/6基因型比抑制2B/3A基因型效果高10倍左右。 |
abs816400 | Darunavir Ethanolate | Darunavir Etholate (TMC-114)是一种人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂。 |
abs817775 | Moexipril hydrochloride | Moexipril hydrochloride(RS-10085)是一种有效的非巯基血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，用于治疗高血压和充血性心脏衰竭。 |
abs814423 | Mitoxantrone dihydrochloride | Mitoxantrone dihydrochloride 是一种有效的拓扑异构酶II (topoisomerase II) 抑制剂。也可抑制蛋白激酶 C (PKC)，还可诱导细胞凋亡，具有抗肿瘤活性。 |
abs816444 | Nelfinavir Mesylate | Nelfinavir Mesylate (AG 1343 Mesylate)是一种有效的HIV-1蛋白酶抑制剂(Ki=2 nM)和(HIV-1 ED50 = 14 nM)，是一种广谱的抗癌剂。 |
abs813377 | Ritonavir | Ritonavir(A 84538,ABT 538,Abbott 84538,NSC 693184,RTV)是一种HIV蛋白酶抑制剂，用于治疗HIV感染和AIDS。 |
abs813230 | Telaprevir | Telaprevir (VX-950)是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，IC50为0.354 μM。 |
abs812033 | Leupeptin Hemisulfate | Leupeptin 半硫酸盐是一种可逆的, 竞争性丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制剂, 可抑制组织蛋白酶B, H, L和S, 钙蛋白酶, 和胰蛋白酶, Leupeptin半硫酸盐是一种有效的抗氧化和抗炎剂。 |
abs817863 | MG-101 | MG-101是一种有效的半胱氨酸蛋白酶抑制剂， 作用于钙蛋白酶I，钙蛋白酶II，组织蛋白酶B和组织蛋白酶L，Ki值分别为190 nM，220 nM，150 nM，500pM。 |
货号 | 产品名称 | 产品描述 |
abs810479 | Favipiravir | Favipiravir(T-705)是一种有效的选择性RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，用于治疗流感病毒感染。 |
abs817938 | Lamivudine | Lamivudine是一种有效的核苷类似物逆转录酶抑制剂，IC50为2.7 mM |
abs819622 | EIDD-2801 | EIDD-2801(Molnupiravir)是一种核糖核苷类似物EIDD-1931的前药。EIDD-2801对流感病毒和多种冠状病毒(如SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV)具有广谱抗病毒活性，具有治疗SARS-CoV-2以及季节性和大流行性流感的潜力。 |
abs821242 | Remdesivir | Remdesivir(GS-5734)是一种RdRp抑制剂和广谱抗病毒核苷酸前药。表现出对多种RNA病毒的体外活性。对HAE细胞中的SARS-CoV和MERS-CoV的EC50为74 nM。 |
abs817981 | Tenofovir | Tenofovir(GS 1278)能阻断HIV-1和HBV的逆转录酶，对HIV-1和HIV-2的IC50分别为0.5-2.2 uM和1.6-4.9 uM。 |
abs816248 | Ribavirin | Ribavirin(ICN-1229)是一种无干扰素的广谱抗病毒核苷。活性代谢物干扰病毒复制。对多种病毒显示抗病毒活性，包括丙型肝炎，流感和小儿麻痹症。 |
abs818953 | BCX4430 freebase | Galidesivir(BCX 4430)是一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂;在多种病毒中显示出广谱活性和良好的初步临床前安全性。 |
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