“Hallmarks of Cancer”牛文带领肿瘤学研究

2000年，Douglas Hanahan教授和麻省理工学院的Robert A. Weinberg教授共同在CELL杂志上发表了第一版“The Hallmarks of Cancer"，描述了肿瘤恶性生长的六大标志性事件，成为了Cell杂志引用数量最多的综述之一。

第一版的“The Hallmarks of Cancer"描述的六大标志性事件包括：

第一版 肿瘤恶性生长的六大生理特征示意图

1、持续的增殖信号

癌细胞自身可以产生生长因子，自给自足；也可以刺激正常的细胞，去上调生长因子，然后再反馈给自身。负反馈调控正常情况下的作用是用于弱化各种类型的信号，而肿瘤增值信号弱化机制的负反馈失灵。 

2、回避生长抑制基因

经典的两种增殖抑制物——TP53和RB，作为生长抑制的两个重要开关，TP53是作为接受胞内抑制信号的蛋白，RB是作为转导胞外抑制信号，他们的缺失会导致细胞发展成肿瘤。

3、激活浸袭与转移

癌细胞变化起始于局部侵袭，接着癌细胞渗入周围的血管和淋巴管，通过淋巴或血液系统的转运，接着癌细胞会从这些管道的网眼中逃脱，进入远端组织的薄壁组织中（外渗），形成癌细胞小结节（微转移），最后微转移病变成长为肉眼可见的肿瘤。 

4、无限增殖

细胞想要完成无限增殖，要突破两个增殖屏障，一个是进入衰老，另一个障碍是危象/凋亡，包括细胞死亡。这两个屏障理论上组成了重要的抗癌防御体系。端粒控制着细胞最终能复制繁殖多少代，而端粒末端转移酶是一种特异的DNA多聚酶，它在无线增殖的癌细胞中高度表达，这也是癌细胞可以无限增殖的原因。

5、诱导血管生成

证据表明血管生成开关由补偿因子控制，这些因子即能够诱导又能抑制血管生成。一些血管生成调节因子能够发出信号蛋白，作用于血管内皮细胞表面的刺激受体或抑制受体。有名的血管生成诱导因子为血管内皮生长因子A(VEGF-A)，癌基因信号可以上调VEGF基因的表达，从而促进肿瘤的血管生成。

6、抗拒凋亡

肿瘤细胞进化出一系列可以限制或回避凋亡的机制，很普遍的是Tp53的基因的变化，会影响P53的细胞周期，然后限制或者回避凋亡；还有一种方法就是通过提升抗凋亡因子（例如Bcl-2、Bcl-xl），或者降低促凋亡因子（例如Bax、Bim），或者提高自身的生存信号（胰岛素样生长因子1/2）的表达水平，或者缩短外部配体诱导的死亡途径，肿瘤也可以限制或者回避凋亡。

十年之后，第二版Hallmarks of cancer: the next generation问世，在原来的基础上增加了两大标志和两大特征。

第二版 肿瘤标志物十da特征

两大标志：

1、免疫逃逸

抗肿瘤免疫在人体内作为一个重要的肿瘤形成和演化屏障的基本论证，将免疫逃避作为另外一种新出现的标志，它们能够产生一个重要的关键标志性能力。随着准确识别免疫系统不同细胞类型标记物的出现，几乎每个肿瘤病变都存在只能用特异性抗体检测到的免疫细胞，并且许多类型的抗肿瘤反应也伴随着免疫逃逸。

2、重构能量代谢

长期且频繁的细胞增殖失控是肿瘤性疾病的本质，其不仅包括细胞增殖控制的下调，还包括相应能量新陈代谢的适应，以适应细胞增殖分化的能量需要。在癌细胞中广泛存在着能量代谢的改变，这作为许多其它癌症相关的特征已经被作为癌症的标志。 

两大促因特征：

1、基因组的不稳定和突变

虽然不同肿瘤类型的基因组改变有很大的区别，不过大量的基因组维护和修复的缺陷已经在人类肿瘤中被证明，伴随着这种缺陷，还有分布广泛的不稳定基因和核苷酸序列。

2、促肿瘤炎症作用

在某些情况下，处于肿瘤演化早期的炎症很明显，这些炎症明确具备促进初期肿瘤发展，并使其演化为成熟癌症的能力。此外，炎症细胞还能释放化学物质，特别是活性氧簇，它们对于周边的癌细胞有积极的诱变作用，能够加速癌细胞的基因向更强恶性肿瘤状态的转变。同样，由于炎症有助于核心标志性功能的获得，因此炎症被视作一个促因特征。下面将会在肿瘤微环境方面描述与促因特征有关的细胞。

又一个十年，Hallmarks of Cancer: New Dimensions 一文在前两版的基础上又增加了四个新标志。

第三版 肿瘤标志物十四大特征

1、解锁表型可塑性

在器官发生过程中，细胞分化在大多数情况下与增殖是对立的，越来越多的证据表明，为了逃避终末分化状态，癌细胞形成过程中，通过去分化、抑制分化与转分化等多种形式解锁表型可塑性。

2、非突变表观遗传重编程

DNA不稳定性和突变的使能特征是癌症形成和发病机制的基本组成部分。此外，还有另一种明显独立的基因组重编程模式，该模式涉及基因表达的纯表观遗传调节变化，称为“非突变表观遗传重编程"，其已被确立为介导胚胎发育、分化和器官发生的核心机制。

3、多态微生物组

揭示微生物群的多样性和变异性作为目前生物医学研究的前沿领域，它们与暴露于外部环境的身体屏障组织（尤其是表皮和内部黏膜）共生，特别是胃肠道、肺、乳房和泌尿生殖系统。由常驻微生物组建立的生态系统对健康和疾病具有深远影响，对肿瘤而言，人群中个体之间微生物组的多态性变异可能对癌症表型产生深远影响。

4、衰老细胞

在某些情况下，衰老细胞会不同程度地刺激肿瘤发展和恶性进展，其主要机制为衰老相关分泌表型(SASP)，以旁分泌方式将信号分子传递给附近的活的癌细胞以及TME中的其他细胞，以传达标志性能力。

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